Wäre es nicht wunderbar, wenn wir alle schlechten Erinnerungen einfach tilgen könnten? Das denkt sich zumindest Joel. Er will endlich Ordnung in sein Leben bringen und die schöne, lebenslustige, manchmal verwirrend impulsive Clementine vergessen, die ihm immer noch so viel Kopfzerbrechen bereitet. Die Lösung: Er lässt sich mit einer neuen Behandlungsmethode einen Teil seines Gedächtnisses löschen. Während der Gehirnwäsche wird die Beziehung zu Clementine in seinem Kopf noch einmal chronologisch rückwärts abgespielt, bevor sie endgültig gelöscht wird. Doch schon bei dem Gedanken an eine unvergessliche gemeinsame Nacht rebelliert sein Unterbewusstsein und er versucht, mit seiner Traumfrau in eine andere Realität zu flüchten.